خصائص المجال SH2 والبنية والوظائف

ال SH2 المجال (Src Homology 2) هو مجال البروتين المحفوظة للغاية في التطور والحاضر في أكثر من 100 من البروتينات المختلفة ، وأبرزها هو بروتين oncoprotein src ، المشاركة في عملية نقل الإشارة داخل الخلية.

تتمثل وظيفة المجال في ربط تسلسل التيروزين الفسفوري في البروتينات البيضاء ؛ هذا الاتحاد يطلق سلسلة من الإشارات التي تنظم التعبير عن الجينات. تم العثور على هذا المجال أيضًا في إنزيم التيروزين الفوسفاتيز.

عموما يتم العثور على مجالات SH2 جنبا إلى جنب مع المجالات الأخرى التي ارتبطت مع مسارات تحويل الإشارة. أحد أكثر التفاعلات شيوعًا هو الاتصال بنطاق SH2 و SH3 ، والذي يبدو أنه متورط في تنظيم التفاعل مع التتابعات الغنية بالبرولين.

قد تحتوي البروتينات على مجال SH2 واحد أو أكثر من واحد ، كما هو الحال مع بروتين GAP والوحدة الفرعية p85 من الفسفوينوسيتول 3-كيناز.

تمت دراسة مجال SH2 على نطاق واسع من قبل صناعة المستحضرات الصيدلانية من أجل إنتاج أدوية لمكافحة الأمراض مثل السرطان والحساسية وأمراض المناعة الذاتية والربو والإيدز وهشاشة العظام وغيرها..

مؤشر

• 1 الخصائص
• 2 هيكل
• 3 وظائف
• 4 التطور
• 5 الآثار السريرية
  • 5.1 اللمفاوية التكاثري مرتبطة X
  • 5.2 Agammaglobulinemia المرتبطة كروموسوم X
  • 5.3 متلازمة نونان
• 6 المراجع

ملامح

يتكون مجال SH2 من حوالي 100 من الأحماض الأمينية المتصلة بالمجالات الحفزية. المثال الأكثر وضوحا هو أنزيمات التيروزين كيناز ، المسؤولة عن تحفيز نقل مجموعة الفوسفات من ATP إلى مخلفات الحمض الأميني التيروزيني..

بالإضافة إلى ذلك ، تم الإبلاغ عن مجالات SH2 في المجالات غير الحفزية مثل crk و grb2 / sem5 و nck.

SH2 المجالات موجودة في حقيقيات النوى أعلى ، وقد اقترح أن تظهر أيضا في الخميرة. فيما يتعلق البكتيريا ، في الإشريكية القولونية تم الإبلاغ عن وحدة تذكرنا بنطاقات SH2.

بروتين src هو أول تيروزين كيناز مكتشف ، والذي عندما يتحور على الأرجح في تنظيم نشاط الكيناز وأيضًا في تعزيز تفاعلات هذه البروتينات مع مكونات أخرى داخل الخلية.

بعد اكتشاف المجالات في بروتين scr ، تم تحديد مجال SH2 في عدد كبير من البروتينات شديدة التنوع ، بما في ذلك كيناز البروتين التيروزيني وعوامل النسخ.

هيكل

تم الكشف عن بنية المجال SH2 من خلال استخدام تقنيات مثل حيود الأشعة السينية ، وعلم البلورات والرنين المغناطيسي النووي (NMR) ، وإيجاد أنماط شائعة في البنية الثانوية لنطاقات SH2 التي تمت دراستها..

يحتوي مجال SH2 على خمسة أشكال محفوظة بشكل كبير. يتكون المجال العام من مركز β أوراق مع أجزاء صغيرة مجاورة من الأوراق β المضادة للالتوازي ، محاطة برأسين حلزوني α.

وتشارك بقايا الأحماض الأمينية على جانب واحد من الورقة وفي المنطقة الطرفية N αA في تنسيق ارتباط الببتيدات. ومع ذلك ، فإن بقية خصائص البروتينات متغيرة تمامًا بين المجالات المدروسة.

في الجزء الكربوني الطرفي ، توجد بقايا isoleucine في الموضع الثالث وتشكل جيبًا مسعورًا على سطح مجال SH2.

ميزة هامة هي وجود منطقتين ، ولكل منها وظيفة معينة. المنطقة الواقعة بين اللولب ألفا الأول والورقة is هي موقع التعرف على الفوسفوتيروسين.

أيضا ، تشكل المنطقة بين β-sheet و α-helix للكربون الطرفي منطقة مسؤولة عن التفاعل مع مخلفات الكربون الطرفية للفوسفوتيروسين.

وظائف

تتمثل وظيفة مجال SH2 في التعرف على حالة الفسفرة في بقايا التيروزين الحمض الأميني. هذه الظاهرة ضرورية في نقل الإشارات ، عندما يتم التعرف على جزيء موجود خارج الخلية بواسطة مستقبل في الغشاء ومعالجته داخل الخلية.

يعد نقل الإشارة حدثًا مهمًا للغاية في التنظيم ، حيث تستجيب الخلية للتغيرات في البيئة خارج الخلية. تحدث هذه العملية بفضل نقل الإشارات الخارجية الموجودة في بعض الرسل الجزيئي من خلال الغشاء.

يؤدي فسفرة التيروزين إلى التنشيط المتتابع لتفاعلات البروتين البروتيني ، مما يؤدي إلى تغيير في التعبير الجيني أو تغير الاستجابة الخلوية.

تشارك البروتينات التي تحتوي على مجالات SH2 في المسارات التنظيمية المتعلقة بالعمليات الخلوية الأساسية ، مثل إعادة ترتيب الهيكل الخلوي ، التوازن ، الاستجابات المناعية والتنمية.

تطور

تم الإبلاغ عن وجود مجال SH2 في الكائن أحادي الخلية البدائي Monosiga brevicollis. يُعتقد أن هذا المجال قد تطور كوحدة إشارة ثابتة مع ظهور فسفرة التيروزين.

ومن المتوقع أن التصرف الأسلاف في المجال خدم لتوجيه الكينازات نحو ركائزها. وهكذا ، مع زيادة التعقيد في الكائنات الحية ، اكتسبت مجالات SH2 وظائف جديدة في سياق التطور ، مثل التنظيم الخيفي للمجال الحفزي للكيناز.

الآثار السريرية

اللمفاوية التكاثري مرتبطة X

تم تحديد بعض مجالات SH2 المتحورة على أنها تسبب الأمراض. تتسبب الطفرات في مجال SH2 في SAP في حدوث مرض تكاثري لمفاوي X مرتبط ، مما يؤدي إلى زيادة كبيرة في الحساسية لبعض الفيروسات ، وبالتالي يحدث تكاثر غير محكوم للخلايا B.

يتم توليد التكاثر لأن طفرة مجالات SH2 تتسبب في حدوث خلل في مسارات الإشارات بين الخلايا B و T ، مما يؤدي إلى حدوث عدوى فيروسية ونمو غير خاضع للسيطرة على الخلايا B ، وهذا المرض لديه معدل وفيات مرتفع.

يرتبط Agammaglobulinemia بالكروموسوم X

وبالمثل ، فإن الطفرات في مجال SH2 لبروتين كيناز بروتون هي المسؤولة عن حالة تسمى agammaglobulinemia.

ترتبط هذه الحالة بالكروموسوم X ، الذي يتميز بنقص الخلايا البائية وانخفاض قوي في تركيزات الغلوبولين المناعي.

متلازمة نونان

أخيرًا ، تكون الطفرات في المنطقة الطرفية N في مجال SH2 في بروتين التيروزين الفوسفاتيز 2 هي سبب متلازمة نونان..

يتميز هذا المرض بشكل رئيسي بأمراض القلب وقصر القامة بسبب انخفاض سرعة النمو وتشوهات الوجه والهيكل العظمي. بالإضافة إلى ذلك ، قد تظهر الحالة تخلف عقلي ونفسي في ربع الحالات التي تمت دراستها.

مراجع

1. Berg، J. M.، Stryer، L.، & Tymoczko، J. L. (2007). كيمياء حيوية. أنا عكس.
2. Filippakopoulos، P.، Müller، S.، & Knapp، S. (2009). مجالات SH2: modulators لنشاط كيناز غير مستقبِل. الرأي الحالي في علم الأحياء الإنشائي, 19(6) ، 643-649.
3. كوروشكينا ، ن. (2015). مجالات Sh: الهيكل والآليات والتطبيقات. عارضة خشبية.
4. سوير ، ت. ك. (1998). Src homology-2 المجالات: الهيكل ، والآليات ، واكتشاف المخدرات. علم الببتيد, 47(3) ، 243-261.
5. شليسينجر ، جيه (1994). SH2 / SH3 بروتينات الإشارة. الرأي الحالي في علم الوراثة والتنمية, 4(1) ، 25-30.