p53 (البروتين) هيكل ، وظائف ، دورة الخلية والأمراض

البروتين p53 هو بروتين يعزز موت الخلايا المبرمج يعمل كمستشعر للإجهاد الخلوي استجابة لإشارات التكاثر المفرط وتلف الحمض النووي ونقص الأكسجين وتقصير التيلوميرات وغيرها.

تم وصف الجين في البداية بأنه أحد الأورام الخبيثة المرتبطة بأنواع مختلفة من السرطان. من المعروف الآن أن لديها القدرة على قمع الأورام ، لكنها ضرورية أيضًا لبقاء الخلية ، بما في ذلك الخلايا السرطانية.

لديه القدرة على إيقاف دورة الخلية ، والسماح للخلية بضبط الضرر المرضي والبقاء عليه ، أو في حالة حدوث ضرر لا رجعة فيه ، يمكن أن يؤدي إلى انتحار الخلايا عن طريق موت الخلايا المبرمج أو "الشيخوخة" الذي يوقف انقسام الخلايا.

يمكن للبروتين p53 تنظيم مجموعة متنوعة من العمليات الخلوية بشكل إيجابي أو سلبي ، والحفاظ على التوازن في ظل الظروف القياسية.

تعمل p53 المفهرسة كعامل نسخ ، عن طريق تنظيم نسخ الجين الذي يرمز إلى كيناز p21 المعتمد على السيكلين ، والمسؤول عن تنظيم دخول دورة الخلية.

في ظل الظروف العادية ، يكون مستوى الخلايا عند p53 منخفضًا ، حيث إن هذا ، قبل تنشيطه ، يتفاعل مع بروتين MDM2 ، الذي يعمل بمثابة ليغاز يوبيكويتين ، مما يشير إلى تدهوره في البروتينات.

بشكل عام ، ينتج عن الإجهاد الناجم عن تلف الحمض النووي زيادة في الفسفرة في p53 ، مما يقلل من ارتباط بروتين MDM2. هذا يؤدي إلى زيادة في تركيز p53 ، والذي يسمح لها أن تكون بمثابة عامل نسخي.

يرتبط P53 بالحمض النووي لممارسة وظيفته كعامل نسخ ، مما يعوق أو يعزز نسخ الجينات. تقع جميع مواقع الحمض النووي التي يرتبط بها البروتين في منطقة 5 من تسلسل الإجماع.

مؤشر

• 1 هيكل
• 2 وظائف
• 3 دورة الخلية
• 4 أمراض
  • 4.1 متلازمة Li-Fraumeni
• 5 المراجع

هيكل

يمكن تقسيم بنية البروتين p53 إلى 3 مناطق:

(1) محطة أمينية ، تمتلك منطقة التنشيط النسبي ؛ إنه موجود في 4 من 6 مواقع فسفورية معروفة لتنظيم البروتين.

(2) منطقة مركزية ، تحتوي على كتل متسلسلة محفوظة للغاية حيث توجد معظم الطفرات الجينية.

تعد هذه المنطقة ضرورية للربط المحدد لـ p53 لتسلسل الحمض النووي ، وقد لوحظ أنه توجد أيضًا مواقع ربط للأيونات المعدنية ، والتي يبدو أنها تحافظ على الترتيبات المطابقة للبروتين.

(3) محطة الكربوكسيل ، التي تحتوي على تسلسل القلة والتوطين النووي ؛ في هذا أقصى موقعين الفسفرة الأخرى تقع. وقد وصف العلماء هذه المنطقة بأنها الأكثر تعقيدًا لـ p53.

تحتوي محطة الكربوكسيل في p53 على منطقة تنظم بشكل سلبي قدرة الربط المحددة للـ p53 للـ DNA.

ضمن بروتين p53 هناك خمسة مجالات يتم حفظها من البرمائيات إلى الرئيسات ؛ واحد يقع في نهاية محطة الأمينية والأربعة الأخرى داخل المنطقة الوسطى.

وظائف

تم الإبلاغ عن وظيفتين محتملتين للبروتين p53 ؛ الأول في تعزيز تمايز الخلايا والثاني كنقطة مراقبة وراثية لاعتقال دورة الخلية استجابة للأضرار التي لحقت الحمض النووي.

يحفز بروتين p53 في الخلايا اللمفاوية البائية تمايز المراحل المبكرة نحو المراحل المتقدمة ، ويشارك في ترتيب مجمع التوافق النسيجي الرئيسي.

تم العثور على p53 في مستويات عالية في الأنابيب المنوية المنوية الخصية ، خاصة في تلك الخلايا في مرحلة الانقسام الاختزالي للانقسام الاختزالي ، وعندها يتوقف نسخ الخلية.

في البويضات والأجنة المبكرة Xenopus Iaevis هناك أيضًا تركيزات عالية من البروتين p53 ، مما يشير إلى أنه يمكن أن يلعب دورًا مهمًا في التطور المبكر للأجنة.

تشير التجارب التي أجريت على الفئران المعدلة وراثيا ، والتي تم حذف جين البروتين p53 لها ، إلى أن تعبيرها ليس ضروريًا في المراحل المبكرة من التطور الجنيني ، لكنه يلعب دورًا مهمًا في تطور الفئران..

يتم تنشيط P53 بسبب تلف الحمض النووي الناجم عن التشعيع العالي بالأشعة فوق البنفسجية ، والإشعاع المؤين ، بواسطة ميتوميسين C ، إيتوبوسيد ، عن طريق إدخال إنزيمات تقييد الحمض النووي في نوى الخلية ، وحتى عن طريق ترنسفكأيشن الحمض النووي في الموقع.

دورة الخلية

إذا لم يتم إصلاح تلف الحمض النووي قبل التخليق التكراري أو الانقسام ، فقد تتكاثر الآفات الطفرية. يلعب p53 دورًا أساسيًا ككاشف للضرر في الجينوم وحارس المرحلة G1 في دورة الخلية.

يتحكم بروتين p53 في تقدم دورة الخلية بشكل رئيسي من خلال تنشيط 3 جينات: AT و p53 و GADD45. هذه جزء من مسار تحويل الإشارات الذي يسبب توقف دورة الخلية بعد تلف الحمض النووي.

يحفز بروتين p53 أيضًا نسخ جين p21 ، الذي يرتبط بمجمعات G1 / S-Cdk و E / CDK2 و S-Cdk و cyclin D ويمنع أنشطتهم ، مما يؤدي إلى نقص الفسفرة في pRb (بروتين الشبكية) ) ومعها اعتقال دورة الخلية.

يشارك بروتين p53 في تحفيز نسخ p21Waf1 ، مما يؤدي إلى توقيف دورة الخلية في G1. يمكن أن تسهم أيضًا في إيقاف الدورة في G2 ، عن طريق تحفيز نسخ GADD45 ، ص 21 ، 14-3-3 وقمع نسخ cyclin B.

يتم تنظيم مسارات الكيمياء الحيوية المشاركة في اعتقال المرحلة G2 من دورة الخلية عن طريق CdC2 ، التي لها أربعة أهداف نصية: p53 ، GADD45 ، p21 و 14-3-3.

يتم تنظيم الدخول إلى الانقسام أيضًا بواسطة p53 ، حيث ينظم هذا البروتين سلبًا التعبير عن جين cyclin B1 وجين Cdc2. اتحاد الاثنين ضروري للدخول في الانقسام ، ويعتقد أن هذا يحدث للتأكد من أن الخلايا لا تفلت من الحصار الأولي.

هناك آلية أخرى تعتمد على p53 وهي الربط بين p21 والمستضد النووي للخلايا المتكاثرة (PCNA) ، وهذا هو الوحدة الفرعية التكميلية لبوليميريز الحمض النووي التكرار ، وهو أمر ضروري لتوليف وإصلاح الحمض النووي.

الأمراض

تم تصنيف بروتين p53 على أنه "الوصي على الجينوم" ، "نجم الموت" ، "الشرطي الجيد ، الشرطي السيئ" ، "بهلوان من الورم" ، من بين أمور أخرى ، لأنه يؤدي وظائف مهمة في كل من الأمراض والسرطان.

عادة ما يتم تغيير الخلايا السرطانية ويعتمد بقاءها وانتشارها على التغييرات في المسارات التي تسيطر عليها p53.

تم العثور على التغييرات الأكثر شيوعًا التي لوحظت في الأورام البشرية في مجال ربط الحمض النووي لـ p53 ، والذي يقاطع قدرته على التصرف كعامل نسخ.

أظهرت التحاليل الجزيئية والكيميائية المناعية لمرضى سرطان الثدي تراكمًا شاذًا لبروتين p53 في السيتوبلازم في الخلايا السرطانية ، بعيدًا عن موقعه الطبيعي (النواة) ، والذي يبدو أنه يشير إلى نوع من الخمول الوظيفي / التطابقي لل بروتين.

لوحظ تراكم غير طبيعي للبروتين p53 منظم البروتين p53 البروتين في معظم الأورام ، وخاصة الأورام اللحمية.

يرتبط بروتين E6 الفيروسي الذي يعبر عنه فيروس الورم الحليمي البشري بالتحديد ببروتين p53 ويحث على التحلل.

بالنسبة للباحثين ، يظل البروتين p53 نموذجًا ، لأن معظم الطفرات النقطية تؤدي إلى تخليق بروتين مستقر ، ولكن غير نشط في نواة الخلايا السرطانية.

متلازمة لي فراوميني

كما ذكرنا سابقًا ، يلعب بروتين p53 دورًا مهمًا في تطور أنواع متعددة من السرطان ، وعائلات المرضى المصابين بمتلازمة لي فراوميني لديهم استعداد للعديد منهم.

تم وصف متلازمة Li-Fraumeni لأول مرة في عام 1969. وهي حالة وراثية وراثية ترتبط آليتها الأساسية بطفرات الجراثيم المختلفة في الجين p53 ، والتي تنتج في النهاية أنواعًا مختلفة من السرطان لدى البشر..

في البداية ، كان يُعتقد أن هذه الطفرات مسؤولة عن أورام العظام والأورام اللحمية في الأنسجة الرخوة ، فضلاً عن سرطان الثدي قبل انقطاع الطمث ، وأورام المخ ، وسرطانات القشرية الجديدة ، وسرطان الدم. كل ما في المرضى من مختلف الأعمار ، من الأحداث إلى البالغين.

في الوقت الحاضر ، أظهرت العديد من الدراسات أن هذه الطفرات هي أيضًا سبب سرطان الجلد وأورام المعدة والرئة وسرطان البنكرياس وغيرها..

مراجع

1. Aylon، Y.، & Oren، M. (2016). مفارقة p53: ماذا وكيف ولماذا? آفاق الربيع الباردة هاربور في الطب, 1-15.
2. تشن ، ج. (2016). القبض على دورة الخلية ووظيفة Apoptotic p53 في بدء الورم والتقدم. آفاق الربيع الباردة هاربور في الطب, 1-16.
3. Hainaut، P.، & Wiman، K. (2005). 25 عاما من البحث p53 (1st ed.). نيويورك: سبرينغر.
4. Kuerbitz، S.J.، Plunkett، B.S.، Walsh، W.V.، & Kastan، M.B (1992). Wild-type p53 هو محدد نقطة فحص دورة الخلية بعد التشعيع. NATL. أكاد. الخيال العلمي., 89(أغسطس) ، 7491-7495.
5. Levine، A. J.، & Berger، S. L. (2017). التفاعل بين التغيرات اللاجينية وبروتين p53 في الخلايا الجذعية. الجينات والتنمية, 31, 1195-1201.
6. Prives، C.، & Hall، P. (1999). المسار p53. مجلة علم الأمراض, 187, 112-126.
7. Prives، C.، & Manfredi، J. (1993). البروتين p53 القامع للورم: استعراض الاجتماع. الجينات والتنمية, 7, 529-534.
8. فارلي ، جيه إم (2003). طفرات جرثلاين TP53 ومتلازمة لي فراوميني. طفرة الإنسان, 320, 313-320.
9. Wang، X.، Simpson، E. R.، & Brown، K. A. (2015). p53: حماية ضد نمو الورم وراء آثار على دورة الخلية وموت الخلايا المبرمج. أبحاث السرطان, 75(23) ، 5001-5007.