الكينولونات آلية العمل والتصنيف

ال الكينولون هي مجموعة من العوامل الدوائية التخليقية التي لها تأثير مضاد للجراثيم والبكتريا تستخدم على نطاق واسع في علاج الالتهابات ، سواء في الطب البشري أو البيطري. إنه دواء مركب بالكامل في المختبر.

وهذا يميزه عن المضادات الحيوية الكلاسيكية مثل البنسلين ، حيث يتم إنتاج الجزيء كله (البنسلين) أو جزء جيد منه (البنسلين شبه الصناعي) بواسطة كائن حي (في حالة البنسلين ، الفطر). الكينولونات مستخدمة منذ الستينيات من القرن العشرين ، وتطورت على مر العقود.

في إطار هذا التطور ، تم إدخال تغييرات في تركيبها الجزيئي ، مما زاد من فعاليتها ، وزيادة قوتها وتوسيع نطاق عملها.

تم تقسيم الكينولونات إلى عدة "أجيال" ، تفرق كل منها عن الجيل السابق من خلال تغييرات طفيفة في تركيبتها ، ولكن مع تأثير كبير في تطبيقاتها السريرية..

مؤشر

• 1 آلية العمل 
  • 1.1 تثبيط توبويسوميراز الثاني 
  • 1.2 تثبيط توبويسوميراز الرابع 
• 2 تصنيف الكينولون
  • 2.1 الجيل الأول من الكينولونات
  • 2.2 الجيل الثاني من الكينولون 
  • 2.3 الجيل الثالث من الكينولونات 
  • 2.4 الجيل الرابع من الكينولون 
• 3 المراجع

آلية العمل

تمارس الكينولونات عملها المبيد للجراثيم من خلال التدخل في ازدواجية الحمض النووي في الخلايا البكتيرية.

لكي تكون البكتيريا قابلة للحياة ، من الضروري وجود تكرار مستمر للحمض النووي من أجل السماح بالتكاثر البكتيري. وبالمثل ، من الضروري أن يتم فصل خيوط الحمض النووي بشكل مستمر تقريبًا للسماح بنسخ الحمض النووي الريبي ، وبالتالي تخليق مركبات مختلفة ضرورية لحياة البكتيريا..

على عكس الخلايا حقيقية النواة للكائنات الحية الأعلى ، حيث يتطور الحمض النووي بشكل أقل تواترا ، في الخلايا البكتيرية هي عملية تحدث باستمرار ؛ لذلك ، من خلال التدخل في الآليات التي تنظم العملية ، من الممكن القضاء على صلاحية الخلية.

لتحقيق ذلك ، يتفاعل الكينولون مع اثنين من الإنزيمات الأساسية في تكرار الحمض النووي: topoisomerase II و topoisomerase IV.

تثبيط توبويسوميراز الثاني 

أثناء عملية تكرار الحمض النووي ، يتم التحكم بهيكل اللولب المزدوج بواسطة القطاعات. هذا يولد أنه خارج المنطقة التي يتم فيها فصل الجزيء ، يتم تشكيل "خلايا عملاقة".

يتمثل الإجراء الطبيعي لـ topoisomerase II في "قص" كلا خيوط الحمض النووي عند النقطة التي يتم فيها تكوين طبقة فائق إيجابية ، وإدخال شرائح من الحمض النووي مع فائق سالب من أجل تخفيف التوتر على السلسلة الجزيئية والمساعدة في الحفاظ على طوبولوجيا طبيعي.

عند النقطة التي يتم فيها عرض السلاسل ذات المنعطفات السلبية ، تعمل ligase ، والتي تكون قادرة على ضم طرفي سلسلة القطع عن طريق آلية تعتمد على ATP..

في هذا الجزء من العملية بالتحديد ، تمارس الكينولونات آلية عملها. يتم تخليق الكينولون بين الحمض النووي والمجال ligase من topoisomerase II ، مما يؤدي إلى إنشاء روابط جزيئية مع كلا التركيبات التي "تقفل" حرفياً الإنزيم الذي يمنعه من الانضمام إلى الحمض النووي.

تجزئة حبلا الحمض النووي

من خلال القيام بذلك ، تبدأ حبلا الحمض النووي - الذي يجب أن يكون مستمرًا حتى تصبح الخلية قابلة للحياة - في التفتت ، مما يجعل تكاثر الخلايا ونسخ الحمض النووي وتوليف المركبات بواسطة الخلية أمرًا مستحيلًا ، الأمر الذي في النهاية يؤدي إلى تحللها (تدمير).

إن الارتباط بـ topoisomerase II هو الآلية الرئيسية لعمل الكينولون ضد البكتيريا سالبة الجرام.

ومع ذلك ، فإن إدخال التعديلات الكيميائية في الأجيال الأخيرة من هذا الدواء قد سمح بتطوير جزيئات ذات نشاط ضد البكتيريا إيجابية الجرام ، على الرغم من أن آلية العمل في هذه الحالات تقوم على تثبيط توبويزوميراز الرابع. 

تثبيط توبويسوميراز الرابع 

مثل topoisomerase II ، فإن topoisomerase IV قادر على الفصل وقطع الحلزون المزدوج للحمض النووي ، ولكن في هذه الحالة لا يتم تقديم شرائح مع حليقة سلبية..

يعتبر Topoisomerase IV أمرًا حيويًا في البكتيريا السالبة لازدواجية الخلايا ، حيث إن الحمض النووي لـ "البكتريا الابنة" يظل مرتبطًا بحمض "البكتيريا الأم" ، كونها وظيفة topoisomerase IV لفصل كلا الشريطين في النقطة المحددة للسماح أن كلتا الخليتين (السلف والابنة) لديهما نسختان متساويتان تمامًا من الحمض النووي.

من ناحية أخرى ، يساعد توبويزوميراز الرابع أيضًا في القضاء على اللفات الفائقة الناتجة عن الفصل بين خيوط الحمض النووي ، على الرغم من عدم إدخال فروع ذات المنعطفات السلبية..

بالتدخل في عمل هذا الإنزيم ، فإن الكينولونات لا تمنع الازدواجية البكتيرية فحسب ، بل تؤدي أيضًا إلى موت البكتريا التي يتراكم فيها خيط طويل من الدنا غير الوظيفي ، مما يجعل من المستحيل عليه الامتثال لعملياته الحيوية.

هذا مفيد بشكل خاص ضد البكتيريا إيجابية الجرام. وبالتالي ، تم القيام بعمل مكثف لتطوير جزيء قادر على التدخل في عمل هذا الإنزيم ، وهو ما تم تحقيقه في الجيل الثالث والرابع من الكينولونات.

تصنيف الكينولون

تنقسم الكينولونات إلى مجموعتين كبيرتين: الكينولونات غير المفلورة والفلوروكينولونات.

تُعرف المجموعة الأولى أيضًا باسم الجيل الأول من الكينولونات ولديها بنية كيميائية مرتبطة بحمض الناليديكسيك ، وهذا هو جزيء النوع من الفئة. من بين جميع الكينولونات ، هذه هي تلك التي لديها أكثر أنواع العمل تقييدًا. حاليا ، نادرا ما توصف.

في المجموعة الثانية توجد جميع الكينولونات التي تحتوي على ذرة الفلور في الموضع 6 أو 7 من حلقة الكينولين. وفقا لتنميتها ، تصنف على أنها الكينولونات الجيل الثاني والثالث والرابع.

الكينولونات من الجيل الثاني لها طيف أوسع من الكينولونات من الجيل الأول ، لكنها لا تزال مقتصرة على البكتيريا سالبة الجرام. 

من جانبها ، صُمم الجيل الثالث والرابع من الكينولونات ليكون له تأثير أيضًا على الجراثيم الإيجابية الغرام ، والتي لها طيفًا أوسع من سابقاتها..

يوجد أدناه قائمة بالكينولونات التي تنتمي إلى كل مجموعة. في المقام الأول من القائمة ، يوجد نوع من المضادات الحيوية لكل فئة ، أي ، الأكثر شهرة ، المستخدمة والموصوفة. في بقية المواقع يتم تسمية جزيئات المجموعة الأقل شهرة.

الجيل الأول من الكينولون

- حمض الناليديكسيك.

- حمض الأكسولينيك.

- حمض بيبميديك.

- سينوكزاسين.

يستخدم الجيل الأول من الكينولون حاليًا فقط كمطهرات بولية ، نظرًا لأن تركيزات مصلها لا تصل إلى مستويات مبيد للجراثيم ؛ لذلك ، يلعبون دورًا مهمًا في الوقاية من الالتهابات البولية ، خاصةً عندما يقومون بتنفيذ إجراءات الأجهزة على نفسه.

الكينولونات من الجيل الثاني 

- سيبروفلوكساسين (ربما الكينولون الأكثر استخدامًا على نطاق واسع ، لا سيما في علاج التهابات المسالك البولية).

- أوفلوكساسين.

سيبروفلوكساسين وأوفلاكسين هما الممثلان الرئيسيان للكينولونات من الجيل الثاني مع تأثير مبيد للجراثيم ، سواء في المسالك البولية أو في الجهاز الجهازي.

Lomefloxacin ، norfloxacin ، pefloxacin و rufloxacin هي أيضًا جزء من هذه المجموعة ، على الرغم من أنها تستخدم بشكل متكرر أقل نظرًا لأن عملها يقتصر بشكل أساسي على المسالك البولية.

بالإضافة إلى النشاط ضد البكتيريا سالبة الجرام ، للكينولونات من الجيل الثاني تأثير أيضًا على بعض بكتيريا الأمعاء والمكورات العنقودية ، وإلى حد ما ضد بكتريا Pseudomonas aeruginosa.

الكينولونات من الجيل الثالث 

- ليفوفلوكساسين (المعروف أنه من أوائل الكينولونات التي لها تأثير ضد المكورات العقدية والمشار إليها رسميًا في التهابات الجهاز التنفسي).

- balofloxacin.

- تيمافلوكساسين.

- Paxufloxacina.

في هذه المجموعة من المضادات الحيوية ، تم إعطاء النشاط ضد الجرام الإيجابي ، والتضحية قليلاً بالنشاط ضد الجرام السلبي.

الكينولونات من الجيل الرابع 

نوع المضادات الحيوية من هذه المجموعة هو الموكسيفلوكساسين ، الذي تم تصميمه بهدف الجمع بين النشاط الكلاسيكي في عقار واحد ضد الفلوروكينولونات سالبة الجرام من الجيل الأول والثاني مع نشاط ضد الجرام الموجب للجيل الثالث.

تم تطوير جاتيفلوكساسين ، كلينفلوكساسين وبروليفلوكساسين مع موكسيفلوكساسين. كل هذه المضادات الحيوية واسعة الطيف ذات النشاط الجهازي ضد سلبية الغرام وإيجابية الجرام (المكورات العقدية والمكورات العنقودية) والبكتيريا غير النمطية (الكلاميديا ​​والميكوبلازما) وحتى ع. الزنجارية.

مراجع

1. Hooper، D. C. (1995). وضع الكينولون للعمل. المخدرات ، 49 (2) ، 10-15.
2. Gootz، T. D.، & Brighty، K. E. (1996). مضادات الجراثيم الفلوروكينولون: SAR ، آلية العمل ، المقاومة ، والجوانب السريرية. مراجعات البحوث الطبية ، 16 (5) ، 433-486.
3. Yoshida، H.، Nakamura، M.، Bogaki، M.، Ito، H.، Kojima، T.، Hattori، H.، & Nakamura، S. (1993). آلية عمل الكينولون ضد جزيء الإشريكية القولونية DNA. عوامل مضادات الميكروبات والعلاج الكيميائي ، 37 (4) ، 839-845.
4. King، D. E.، Malone، R.، & Lilley، S. H. (2000). تصنيف جديد وتحديث عن المضادات الحيوية الكينولون. طبيب الأسرة الأمريكي ، 61 (9) ، 2741-2748.
5. Bryskier، A.، & Chantot، J. F. (1995). تصنيف وعلاقات هيكل النشاط من الفلوروكينولونات. المخدرات ، 49 (2) ، 16-28.
6. Andriole، V. T. (2005). الكينولونات: الماضي والحاضر والمستقبل. الأمراض المعدية السريرية ، 41 (ملحق_2) ، S113-S119.
7. Fung-Tomc، J.C.، Minassian، B.، Kolek، B.، Huczko، E.، Aleksunes، L.، Stickle، T.، ... & Bonner، D. P. (2000). الطيف المضاد للبكتيريا من رواية des-fluoro (6) كينولون ، BMS-284756. مضادات الميكروبات وكلاء والعلاج الكيميائي ، 44 (12) ، 3351-3356.