بيتا اميلويد المنشأ والبنية والسمية

اميلويد بيتا (أب) أو اميلويد بيتا الببتيد (ABP) هو الاسم الذي يطلق على الببتيدات للأحماض الأمينية 39-43 وما بين 4-6 كيلو دالتون من الوزن الجزيئي الذي ينتج عن عملية التمثيل الغذائي لبروتين السلائف الأميلويد (APP) عند معالجته بواسطة المسار الأميلوجيني.

يشير المصطلح أميلويد (نوع النشا) إلى رواسب هذا البروتين التي تشبه حبيبات النشا التي شوهدت لأول مرة في الأنسجة النباتية الاحتياطية. حاليا ، يرتبط المصطلح مع الببتيدات والبروتينات التي تعتمد على شكل معين من الألياف في الجهاز العصبي.

يتوافق ABP مع الجزء C من طرف الغشاء من بروتين APP. يقع الجين الذي يرمز لـ APP على كروموسوم 21 ويخضع لربط بديل ينتج عنه عدة أشكال من البروتين.

يتم التعبير عن المتغيرات أو الأشكال المختلفة في جميع أنحاء الكائن الحي. الأيسوفورم الدماغي السائد هو الذي يفتقر إلى المجال المثبط لبروتياز سيرين.

تلعب كميات صغيرة من PBL دورًا مهمًا في تطور الخلايا العصبية وفي تنظيم انتقال الكولين ، وهو أمر ضروري في الجهاز العصبي المركزي. تعتمد وفرة على التوازن بين توليفها وتدهورها ، والتي يتم التحكم فيها الأنزيمية.

يرتبط جزء مهم من علامات الفيزيولوجيا المرضية لمرض الزهايمر الخلقي والمتأخر بالـ PBL ، خاصة مع تكوين لويحات خرف بسبب ترسبها المفرط في الخلايا العصبية ، وتشكيل التشابك الليفية أو التشابك وتنكس التشابك العصبي..

مؤشر

• 1 الأصل
• 2 هيكل
• 3 السمية
• 4 المراجع

مصدر

ينشأ PBL من الانقسام الأنزيمي لبروتين السلائف APP ، والذي يتم التعبير عنه بمستويات عالية في المخ ويتم استقلابه بسرعة بطريقة معقدة.

ينتمي هذا البروتين إلى عائلة البروتينات السكرية عبر الغشاء من النوع الأول ، ويبدو أن وظيفتها هي أن تكون بمثابة مستقبلات حويصلية للمحرك البروتيني Kinesin I ، وتشارك أيضًا في تنظيم المشابك العصبية ، ونقل العصبونات وتصدير خلايا أيون الحديد..

يتم تصنيع بروتين APP في الشبكة الإندوبلازمية ، ويتم تخليقه بالجليكوزيل وإرساله إلى مجمع Golgi للتعبئة لاحقًا في حويصلات النقل التي تصله إلى غشاء البلازما.

إنه يحتوي على مجال غشاء واحد ، ونهاية طرف N طويلة وجزء C طرفي صغير داخل الخلايا. تتم معالجته بطريقة إنزيمية بطريقتين مختلفتين: المسار غير الأميلوجيني والمسار الأميلوجيني.

في المسار غير الأميلوجيني ، يتم قطع البروتين APP بواسطة أسرار الغشاء α و γ ، والتي قطعت شريحة قابلة للذوبان وشظية الغشاء ، مما أطلق الجزء C- الطرفي الذي ربما يتحلل في الليزوزومات. يقال أنه غير أمييلوجيني لأن أيا من التخفيضات يؤدي إلى الببتيد ABP الكامل.

من ناحية أخرى ، يشتمل المسار الأميلوجيني أيضًا على الحركة التتابعية لـ secret-secretase BACE1 ومركب secret-secretase ، والتي تعد أيضًا بروتينات غشاء متكاملة.

يؤدي الانشقاق الناجم عن α-secretase إلى إطلاق جزء من البروتين يعرف باسم sAPPα من سطح الخلية ، مما يترك شريحة تحتوي على أقل من 100 من الأحماض الأمينية من الطرف الطرفي C يتم إدخالها في الغشاء.

يتم قطع هذا الجزء الغشائي بواسطة secret-secretase ، الذي يمكن معالجة المنتج الخاص به عدة مرات بواسطة مجمع secret-secretase ، والذي يتكون من أجزاء مختلفة الطول (من 43 إلى 51 من الأحماض الأمينية).

الببتيدات المختلفة لها وظائف مختلفة: يمكن نقل بعضها إلى النواة ، مما يؤدي دور التنظيم الوراثي ؛ يبدو أن الآخرين يشاركون في نقل الكوليسترول من خلال الغشاء ، بينما يشارك آخرون في تكوين لويحات أو تكتلات سامة للنشاط العصبي.

هيكل

تم اكتشاف تسلسل الحمض الأميني الأساسي للببتيد AB في عام 1984 عند دراسة مكونات لويحات الأميلويد لمرضى الزهايمر.

نظرًا لأن مجمع secret-secretase يمكن أن يحدث تخفيضات غير متقطعة في الأجزاء التي يطلقها secret-secretase ، فهناك تنوع من جزيئات ABP. نظرًا لأنه لا يمكن تبلور بنيتها بالطرق الشائعة ، يُعتقد أنها تنتمي إلى فئة البروتينات غير المركبة جوهريًا.

أثبتت النماذج المستمدة من الدراسات التي تستخدم الرنين المغناطيسي النووي (NMR) أن العديد من الببتيدات AB لها بنية ثانوية في شكل حلزون ألفا يمكن أن تتطور إلى أشكال أكثر ضغطًا اعتمادًا على الوسيلة التي توجد بها..

نظرًا لأن حوالي 25٪ من سطح هذه الجزيئات لها طابع قوي مسعور ، فمن الشائع ملاحظة تجعيد الشعر شبه الثابت الذي يؤدي إلى المطويات المطوية ، والتي لها دور أساسي في حالات التجميع لهذه الببتيدات..

سمية

ترتبط التأثيرات السمية العصبية لهذه البروتينات مع كل من الأشكال القابلة للذوبان والمجاميع غير القابلة للذوبان. يحدث تخليق الخلايا داخل الخلايا ، والتكتلات الأكبر هي أهم العناصر في تشكيل لويحات الشيخوخة والتشابك العصبي الليفي ، علامات مهمة في أمراض الأعصاب مثل مرض الزهايمر.

يمكن أن تسبب الطفرات في جينات APP ، وكذلك في الجينات التي ترمز الأسرار المشاركة في معالجتها ، ترسبات هائلة من الببتيد AB والتي تؤدي إلى اعتلال الأميلويدات المختلفة ، من بينها اعتلال الأميلويدات الهولندية.

تم تسليط الضوء على مشاركة PBL في إطلاق وسطاء الاستجابة الالتهابية والجذور الحرة التي لها آثار ضارة على الجهاز العصبي المركزي من خلال إطلاق شلالات موت الخلية. كما أنه يسبب فرط نمو الخلايا العصبية ، ويحث على التأكسد ويعزز تنشيط الخلايا الدبقية.

تتسبب بعض أشكال الببتيد AB في تكوين حمض النتريك والدخول المفرط لأيونات الكالسيوم إلى الخلايا عن طريق زيادة التعبير عن مستقبلات الريانودين في الخلايا العصبية ، والتي تنتهي في النهاية بموت الخلايا.

يُعرف تراكمها في الأوعية الدموية الدماغية باسم اعتلال الأوعية الدماغية الوعائية ويتميز بالتسبب في تضيق الأوعية وفقدان الأوعية الدموية..

وبالتالي ، في التركيزات العالية ، بالإضافة إلى السمية العصبية ، يؤدي تراكم ABP إلى إضعاف تدفق الدم في بنية الدماغ ويسرع من حدوث خلل عصبي.

منذ تشفير بروتين السلائف ABP على كروموسوم 21 ، فإن مرضى متلازمة داون (الذين لديهم تثلث الصبغي في هذا الصبغي) ، إذا بلغوا سن متقدمة ، يكونون أكثر عرضة للمعاناة من الأمراض المرتبطة بببتيد AB.

مراجع

1. Breydo، L.، Kurouski، D.، Rasool، S.، Milton، S.، Wu، J. W.، Uversky، V. N.، Glabe، C. G. (2016). الاختلافات الهيكلية بين قلة اميلويد بيتا. بحوث الاتصالات البيوكيميائية والفيزيائية الحيوية ، 477 (4) ، 700-705.
2. Cheignon، C.، Thomas، M.، Bonnefont-Rousselot، D.، Faller، P.، Hureau، C.، & Collin، F. (2018). الإجهاد التأكسدي والببتيد اميلويد بيتا في مرض الزهايمر. علم الأكسدة والاختزال ، 14 ، 450-464.
3. Chen، G. F.، Xu، T. H.، Yan، Y.، Zhou، Y. R.، Jiang، Y.، Melcher، K.، & Xu، H. E. (2017). بيتا اميلويد: هيكل ، علم الأحياء والتنمية العلاجية القائمة على الهيكل. Acta Pharmacologica Sinica ، 38 (9) ، 1205-1235.
4. Coria، F.، Moreno، A.، Rubio، I.، Garcia، M.، Morato، E.، & Mayor، F. (1993). علم الأمراض الخلوي المرتبط برواسب الأميلويد B في الأفراد غير المصابين بالعته. علم الأمراض العصبية التطبيقية ، 19 ، 261-268.
5. Du Yan، S.، Chen، X.، Fu، J.، Chen، M.، Zhu، H.، Roher، A.، ... Schmidt، A. (1996). الغضب والسمية العصبية الببتيد اميلويد بيتا في مرض الزهايمر. الطبيعة ، 382 ، 685-691.
6. Hamley، I. W. (2012). بيتا اميلويد بيتا: دور المنظور الكيميائي في مرض الزهايمر والرجفان. المراجعات الكيميائية ، 112 (10) ، 5147-5192.
7. هاردي ، جيه ، وهيغنز ، جي (1992). مرض الزهايمر: فرضية الأميلويد المتتالية. العلوم ، 256 (5054) ، 184-185.
8. Menéndez، S.، Padrón، N.، & Llibre، J. (2002). اميلويد بيتا الببتيد ، البروتين TAU ومرض الزهايمر. القس كوبانا انفست بيوميد ، 21 (4) ، 253-261.
9. صادق صادق ، س. ، صابرمروف ، ب. ، مجدي ، أ. ، طالب ، م. ، فرهودي ، م. ، ومحمودي ، ج. (2014). بيتا اميلويد: عامل حاسم في مرض الزهايمر. المبادئ والممارسة الطبية ، 24 (1) ، 1-10.
10. Selkoe، D. J. (2001). تطهير أميلويد خيوط العنكبوت. نيورون ، 32 ، 177-180.
11. Yao، Z. X.، & Papadopoulos، V. (2002). وظيفة بيتا اميلويد في نقل الكوليسترول: يؤدي إلى السمية العصبية. The FASEB Journal، 16 (12)، 1677-1679.