شارك:
خصائص ووظائف وأنواع ومثبطات Topoisomerases
ال topoisomerases هي نوع من إنزيمات الأيزوميراز التي تعدل طوبولوجيا حمض الديوكسي ريبونوكلييك (DNA) ، مما يولد كلاً من الفك كمادة متعرجة.
هذه الإنزيمات لها دور محدد في تخفيف الضغط الالتوائي في الحمض النووي بحيث يمكن أن تحدث عمليات مهمة مثل تكاثرها ، ونسخ الحمض النووي في الحمض النووي الريبي المرسال (mRNA) وإعادة تركيب الحمض النووي..
توجد إنزيمات توبويزوميراز في كل من الخلايا حقيقية النواة وبدائية النواة. تم التنبؤ بوجودها من قبل العلماء واتسون وكريك ، عند تقييم القيود التي قدمها بنية الحمض النووي للسماح بالوصول إلى المعلومات الخاصة به (المخزنة في تسلسل النيوكليوتيدات لها).
لفهم وظائف topoisomerases ، يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن الحمض النووي له بنية مستقرة من اللولب المزدوج ، مع سلاسله تدحرجت واحدة تلو الأخرى.
تتكون هذه السلاسل الخطية من 2-ديوكسي ريبوز مرتبط بروابط فوسفودستر 5'-3 '، وقواعد النيتروجين في داخلها ، مثل خطوات سلم حلزوني.
أظهرت الدراسة الطوبولوجية لجزيئات الحمض النووي (DNA) أنها تستطيع تحمل العديد من التطابقات اعتمادًا على توترها الالتوائي: من حالة استرخاء ، إلى حالات مختلفة من اللف التي تسمح بضغطها.
تسمى جزيئات الحمض النووي ذات التطابقات المختلفة topoisomers. وبالتالي ، يمكننا أن نستنتج أن topoisomerases I و II ، يمكن أن تزيد أو تقلل من التوتر الالتوائي لجزيئات الحمض النووي ، وتشكيل مختلف topoisomeres بهم.
من بين topoisomers ممكن DNA ، التشكل الأكثر شيوعا هو supercoiling ، وهو مضغوط جدا. ومع ذلك ، يجب أيضًا حل اللولب المزدوج للحمض النووي بواسطة التوبويسوميرات خلال العديد من العمليات الجزيئية.
مؤشر
- 1 الخصائص
- 1.1 آلية العمل العام
- 1.2 Topoisomerases ودورة الخلية
- 2 وظائف
- 2.1 تخزين مضغوط للمواد الجينية
- 2.2 الوصول إلى المعلومات الوراثية
- 2.3 تنظيم التعبير الجيني
- 2.4 خصوصيات توبويسوميراز II
- 3 أنواع من topoisomerases
- 3.1 - Topoisomerases النوع الأول
- 3.2 -Topoisomerases النوع الثاني
- 3.3 - topoisomerases الإنسان
- 4 مثبطات توبويسوميراز
- 4.1-Topoisomerases كهدف للهجوم الكيميائي
- 4.2 أنواع تثبيط
- 4.3 - أدوية مثبطات توبويسوميراز
- 5 المراجع
ملامح
آلية العمل العام
يمكن لبعض توبويزوميرات الاسترخاء فقط supercoils سلبية السلبي ، أو كليهما supercoils: الإيجابية والسلبية.
إذا كان الحمض النووي الدائرية المزدوج تقطعت به السبل غير محاط بمحاورته الطولية ويحدث منعطف يسار (في اتجاه عقارب الساعة) ، يُقال إنه يتم سلقه بفعل فائق. إذا كان المنعطف في اتجاه عقارب الساعة (عكس اتجاه عقارب الساعة) ، فسيكون ملفوفًا بدرجة فائقة.
أساسا ، يمكن topoisomerases:
-تسهيل مرور حبلا من الحمض النووي من خلال قطع في حبلا المعاكس (توبويزوميراز النوع الأول).
-تسهيل مرور الحلزون المزدوج الكامل من خلال انقسام في حد ذاته ، أو من خلال انقسام في حلزون مزدوج آخر مختلف (topoisomerase من النوع الثاني).
باختصار ، تعمل التوبويزوميرات من خلال انشقاق روابط فوسفوديستر ، في أحد أو كلا الشقين اللذين يتألف منهما الحمض النووي. ثم قم بتعديل حالة لف خيوط الحلزون المزدوج (topoisomerase I) أو حلقتين مزدوجتين (topoisomerase II) ، للعودة أخيرًا إلى ربط أو ربط الأطراف المستثارة.
Topoisomerases ودورة الخلية
على الرغم من أن توبويسوميراز 1 هو إنزيم يظهر نشاطًا أكبر خلال مرحلة S (تخليق الحمض النووي) ، إلا أنه لا يعتمد على مرحلة من دورة الخلية.
في حين أن نشاط توبويزوميراز II يكون أكثر نشاطًا خلال المرحلة اللوغاريتمية لنمو الخلايا وفي خلايا الأورام سريعة النمو.
وظائف
يعد تغيير الجينات التي ترميز التوبويزوميراز قاتلاً بالنسبة للخلايا ، مما يدل على أهمية هذه الإنزيمات. من بين العمليات التي تشارك فيها topoisomerases ، هي:
تخزين مضغوط للمواد الجينية
تسهل Topoisomerases تخزين المعلومات الوراثية بطريقة مدمجة ، لأنها تولد اللف والحامض النووي DNA ، مما يتيح العثور على كمية كبيرة من المعلومات في حجم صغير نسبيًا.
الوصول إلى المعلومات الوراثية
إذا لم يكن هناك توبويسوميرات وخصائصها الفريدة ، فسيكون من المستحيل الوصول إلى المعلومات المخزنة في الحمض النووي. وذلك لأن الطبقة العليا من الدخان تفرز التوتر بشكل دوري عن طريق التواء الذي يتم إنشاؤه في اللولب المزدوج للحمض النووي ، أثناء فكه ، في عمليات التكرار والنسخ وإعادة التركيب.
إذا لم يتم تحرير التوتر الناتج عن التواء الناتج عن هذه العمليات ، فقد ينتج عنه تعبير جيني معيب ، أو انقطاع الحمض النووي الداكن أو كروموسوم ، وحتى إنتاج موت الخلايا.
تنظيم التعبير الجيني
إن التغييرات التوافقية (في التركيب الثلاثي الأبعاد) لجزيء الحمض النووي تعرض مناطق محددة للخارج ، والتي يمكن أن تتفاعل مع بروتينات ربط الحمض النووي. هذه البروتينات لها وظيفة تنظيمية للتعبير الجيني (إيجابي أو سلبي).
وهكذا ، فإن حالة لف الدنا ، الناتجة عن عمل topoisomerases ، تؤثر على تنظيم التعبير الجيني.
خصائص توبويسوميراز الثاني
توبويسوميراز II ضروري لتجميع الكروماتيدات ، وتكثيف وإزالة التكثيف من الكروموسومات وفصل جزيئات الحمض النووي ابنة أثناء الانقسام.
هذا الإنزيم هو أيضًا بروتين هيكلي وواحد من المكونات الرئيسية لمصفوفة نواة الخلية خلال الطور البيني.
أنواع توبويسوميراس
هناك نوعان رئيسيان من topoisomerases اعتمادا على ما إذا كانت قادرة على تشق واحد أو اثنين من فروع الحمض النووي.
-Topoisomerases النوع الأول
مركب بسيط
النوع الأول من topoisomerases هو المونومرات التي تخفف من supercoils السلبية والإيجابية ، والتي تنتجها حركة الشوكة أثناء النسخ ، وأثناء عمليات التكرار وإعادة التركيب الجيني.
يمكن تقسيم النوع الأول من topoisomerases إلى النوع 1A والنوع 1B. هذه الأخيرة هي تلك الموجودة في البشر ، وهي مسؤولة عن تخفيف الحمض النووي الفائق.
التيروزين في موقعه النشط
يتكون Topoisomerase 1B (Top1B) من 765 من الأحماض الأمينية مقسمة إلى 4 مجالات محددة. يحتوي أحد هذه المجالات على منطقة محمية للغاية تحتوي على الموقع النشط مع التيروزين (Tyr7233). جميع التوبويسوميرات تقدم في موقعها النشط تيروسين مع دور أساسي في العملية الحفزية بأكملها.
آلية العمل
يشكل التيروزين من الموقع النشط رابطًا تساهميًا بنهاية الفوسفات المكونة من 3 'من حبلا الحمض النووي ، مما يؤدي إلى قطعه وإبقائه مرتبطًا بالإنزيم ، بينما يمر بحمض آخر من الحمض النووي عبر الاستئصال.
يتم تحقيق مرور حبلا الحمض النووي الآخر عبر الشريط المستخرج بفضل التحوُّل المطابق للإنزيم ، الذي ينتج عن فتح حلزون الدنا المزدوج.
ثم يعود topoisomerase I إلى التشكل الأولي ويربط مرة أخرى النهايات المستثارة. يحدث هذا من خلال عملية معكوسة لكسر سلسلة الحمض النووي ، في الموقع الحفزي للإنزيم. أخيرًا ، يطلق عقار توبويسوميراز حبلا الحمض النووي.
معدل ربط الحمض النووي أعلى من معدل الختان ، والذي يضمن استقرار الجزيء وسلامة الجينوم.
باختصار ، يحفز النوع الأول من توبويزوميراز:
- الختان من حبلا.
- مرور حبلا الأخرى من خلال الانقسام.
- ربط الانقسام ينتهي.
-Topoisomerases النوع الثاني
مثنوي
النوع الثاني من topoisomerases هو إنزيمات خافتة ، تلتصق بكلا شريطين من الحمض النووي ، وبالتالي تهدئة الخلايا الفائقة التي يتم إنشاؤها أثناء النسخ والعمليات الخلوية الأخرى.
ملغ المعالين++ و ATP
هذه الانزيمات تحتاج المغنيسيوم (ملغ++) وتحتاج أيضًا إلى الطاقة التي تأتي من انهيار رابط ثلاثي فوسفات ATP ، الذي يستفيدون منه بفضل ATPase.
موقعين نشطين مع التيروزين
طوبويسوميرات الإنسان 2 تشبه إلى حد كبير تلك الخميرة (الخبايا) ، والتي تتكون من اثنين من مونومرات (الأجزاء الفرعية A و B). كل مونومر لديه مجال ATPase ، وفي جزء فرعي موقع التيروزين النشط 782 ، والذي يمكن أن يرتبط به الحمض النووي. لذلك ، يمكن ربط شريطين من الحمض النووي إلى topoisomerase II.
آلية العمل
آلية عمل topoisomerase II هي نفس آلية الموصوفة لـ topoisomerase I ، بالنظر إلى أن سلسلتين من الحمض النووي مشقوقتان وليس واحدة فقط.
في الموقع الفعال لـ topoisomerase II ، يتم تثبيت جزء من البروتين (من خلال الارتباط التساهمي مع التيروزين). الحلزون المزدوج الحمض النووي ، ودعا "شظية G". هذه الشظية مشقوقة ويتم ربطها بالموقع النشط بواسطة روابط تساهمية.
بعد ذلك ، يسمح الإنزيم بشظية أخرى من الحمض النووي ، تسمى "جزء T" ، بالمرور عبر الجزء "G" المشقوق ، وذلك بفضل التغيير المطابق للإنزيم ، الذي يعتمد على التحلل المائي لـ ATP.
يربط Topoisomerase II طرفي "الجزء G" ويسترد أخيرًا حالته الأولية ، مع إطلاق الجزء "G". بعد ذلك ، يخفف الحمض النووي التوتر الالتوائي ، ويسمح بعمليات النسخ المتماثل والنسخ.
-topoisomerases الإنسان
يحتوي الجينوم البشري على خمس طبقات من topoisomerases: top1 ، top3α ، top3β (من النوع I) ؛ و top2α ، top2β (من النوع الثاني). أكثر topoisomerases البشرية ذات الصلة هي top1 (topoisomerase type IB) و 2α (topoisomerase type II).
مثبطات توبويسوميراز
-Topoisomerases كهدف للهجوم الكيميائي
لأن العمليات المحفزة بواسطة topoisomerases ضرورية لبقاء الخلايا ، فإن هذه الإنزيمات هي أهداف جيدة للهجوم للتأثير على الخلايا الخبيثة. لهذا ، تعتبر topoisomerases مهمة في علاج العديد من الأمراض التي تصيب الإنسان.
الأدوية التي تتفاعل مع topoisomerases تدرس حاليا على نطاق واسع على أنها مواد علاجية كيميائية ضد الخلايا السرطانية (في مختلف أعضاء الجسم) والكائنات الحية الدقيقة المسببة للأمراض.
-أنواع تثبيط
أدوية تثبيط نشاط توبويزوميراز يمكن أن:
- تناول في الحمض النووي.
- تؤثر على انزيم topoisomerase.
- تتشابك مع جزيء بالقرب من الموقع النشط للإنزيم بينما يستقر مركب الحمض النووي توبويزوميراز.
استقرار المركب العابر الذي يتكون من ربط الحمض النووي مع التيروزين في الموقع الحفزي للإنزيم ، يمنع اتحاد الأجزاء المستثارة ، والتي يمكن أن تؤدي إلى موت الخلايا.
-مثبطات topoisomerases
من بين المركبات التي تمنع topoisomerases ، ما يلي.
المضادات الحيوية المضادة للأورام
تستخدم المضادات الحيوية ضد السرطان ، لأنها تمنع نمو الخلايا السرطانية ، عادة عن طريق التداخل مع الحمض النووي الخاص بها. وغالبًا ما يطلق عليهم المضادات الحيوية المضادة للأورام (ضد السرطان). Actinomycin D ، على سبيل المثال ، يؤثر على topoisomerase II ويستخدم في أورام Wilms عند الأطفال وفي ساركوما ساركوما.
anthracyclines
العقاقير المخدرة هي ، بين المضادات الحيوية ، أكثر الأدوية المضادة للسرطان فعالية وأوسع طيف. يتم استخدامها في علاج سرطان الرئة والمبيض والرحم والمعدة والمثانة والثدي وسرطان الدم والأورام اللمفاوية. ومن المعروف أن تؤثر على توبويسوميراز II عن طريق التقشير في الحمض النووي.
أول أنثراسيكلين معزول عن البكتيرياالستربتوميسيس بيوتيوس) كان ديونوروبيسين. بعد ذلك ، تم تصنيع دوكسوروبيسين في المختبر ، وتستخدم الآن كل من الإيبيروبيسين والإيداروبيسين..
أنثراكوينون
أنثراكينون أو أنثراسينيونيس هي مركبات مشتقة من أنثراسين ، على غرار أنثراسيلين ، والتي تؤثر على نشاط توبويسوميراز II عن طريق التقاطع في الحمض النووي. يتم استخدامها لسرطان الثدي النقيلي ، سرطان الغدد الليمفاوية غير هودجكين (NHL) وسرطان الدم.
تم العثور على هذه الأدوية في أصباغ بعض الحشرات والنباتات (فرنجولا ، سينا ، راوند) ، الأشنات والفطريات. وكذلك في hoelita ، وهو معدن طبيعي. اعتمادا على جرعتهم ، يمكن أن تكون مسببة للسرطان.
من بين هذه المركبات ، لدينا ميتوكسانترون ولوسوكانترون التناظرية. هذه تمنع تكاثر الخلايا السرطانية الخبيثة ، وتلتصق بشكل لا رجعة فيه بالحمض النووي.
epipodophyllotoxins
تشكل بودوفيلوتوكسينات ، مثل سموم البربوفيلوتينات (VP-16) وتينيبوسيد (VM-26) ، مركبًا مع توبويزوميراز II. وهي تستخدم ضد سرطان الرئة والخصية وسرطان الدم والأورام اللمفاوية وسرطان المبيض وسرطان الثدي والأورام الخبيثة داخل الجمجمة ، من بين أمور أخرى. فهي معزولة عن النباتات بودوفيلوم نوتاتوم و P. peltatum.
نظائرها
الكامبوتيسين هي مركبات تمنع التوبويزوميراز الأول ، ومن بينها الإرينوتيكان ، والتوتوتيكان والديلوموتيكان.
تم استخدام هذه المركبات ضد سرطان القولون والرئة والثدي ، ويتم الحصول عليها بشكل طبيعي من اللحاء وأوراق الأنواع الشجرية Camptotheca acuminata الخوخ الصينية والتبت.
تثبيط طبيعي
التغيرات الهيكلية لل topoisomerases الأول والثاني يمكن أن تحدث بشكل طبيعي تماما. يمكن أن يحدث هذا خلال بعض الأحداث التي تؤثر على عملية التحفيز.
من بين هذه التعديلات ، يمكن أن نذكر تشكيل ثنائيات بيريميدين ، وعدم تطابق القواعد النيتروجينية وغيرها من الأحداث الناجمة عن الإجهاد التأكسدي.
مراجع
- Anderson، H.، & Roberge، M. (1992). DNA topoisomerase II: مراجعة لتورطها في بنية الكروموسوم وتكرار الحمض النووي والنسخ والانقسام. تقارير بيولوجيا الخلية الدولية ، 16 (8): 717-724. Doi: 10.1016 / s0309-1651 (05) 80016-5
- Chhatriwala، H.، Jafri، N.، & Salgia، R. (2006). استعراض تثبيط توبويزوميراز في سرطان الرئة. بيولوجيا السرطان والعلاج ، 5 (12): 1600-1607. Doi: 10.4161 / cbt.5.12.3546
- Ho، Y.-P.، Au-Yeung، S.C. F.، & To، K. K.W. (2003). عوامل مضادة للسرطان قائمة على البلاتين: استراتيجيات تصميم مبتكرة ووجهات نظر بيولوجية. مراجعات البحوث الطبية ، 23 (5): 633-655. دوي: 10.1002 / med.10038
- Li، T.-K.، & Liu، L. F. (2001). موت خلايا الورم الناجم عن الأدوية التي تستهدف توبويزوميراز. الاستعراض السنوي لعلم الأدوية وعلم السموم ، 41 (1): 53-77. Doi: 10.1146 / annurev.pharmtox.41.1.53
- Liu، L. F. (1994). Topoisomerases الحمض النووي: المخدرات التي تستهدف Topoisomerase. الصحافة الأكاديمية. ص 307
- Osheroff، N. and Bjornsti، M. (2001). الحمض النووي توبويسوميراز. الأنزيمات والمخدرات. المجلد الثاني. هيومانا برس. ص 329.
- Rothenberg، M. L. (1997). مثبطات Topoisomerase I: المراجعة والتحديث. حوليات الأورام ، 8 (9) ، 837-855. Doi: 10.1023 / a: 1008270717294
- ريان ب. (2009 ، 14 ديسمبر). Topoisomerase 1 و 2. [ملف فيديو]. تم الاسترجاع من youtube.com