مرض Canavan الأعراض والأسباب والعلاج

ال مرض كانافان إنه مرض وراثي نادر يحدث بسبب تلف الخلايا العصبية في المخ وعدم قدرتها على التواصل مع بعضها البعض.

هذا المرض موجود في أي مجتمع أو مجموعة عرقية ، على الرغم من أنه أكثر تواتراً بين السكان الأشكناز اليهود (الذين استقروا في شرق أوروبا الوسطى) وذريتهم ، حيث يتأثر شخص واحد من بين كل 6400-13.00 شخص. انتشار عالمي غير معروف.

خصائص مرض كانافان

هذا المرض هو ضمن مجموعة من الكريات البيضاء. تشمل هذه الفئة جميع الاضطرابات الوراثية التي يتلف فيها غمد المايلين الذي يحيط بالمحاور العصبية ، وبالتالي لا يوجد اتصال جيد بين الخلايا العصبية.

أكثر أشكال هذا المرض شيوعًا وأشدها خطورة هو حديثي الولادة أو الطفولي. يؤثر هذا النوع من مرض كانافان على الأطفال حديثي الولادة أو في سنوات حياتهم الأولى.

الأطفال الذين يعانون من هذا المرض لا يعانون من أي مشاكل خلال الأشهر الأولى من الحياة ، ولكن هذه تبدأ في الازهار ما بين 3 و 5 أشهر.

تعود الأعراض الرئيسية إلى العجز في النمو ، حيث يعاني الأطفال من مشاكل حركية تمنعهم من الدوران أو قلب رؤوسهم أو الجلوس دون أي دعم..

الأعراض الشائعة الأخرى هي ضعف العضلات (نقص التوتر) ، ونمو غير طبيعي في الرأس (التهاب الرأس الكبير) والتهيج. إلى حد أقل ، قد يواجهون أيضًا مشاكل في الأكل والنوبات ومشاكل النوم.

شكل آخر أقل شيوعا هو مرض كانافان من بداية في مرحلة الطفولة المتوسطة أو المراهقة. يعاني الأطفال والمراهقون المصابون بهذا المرض من مشاكل في تطوير اللغة والمهارات الحركية ، لكن هذه المشكلات غالبًا ما تكون معتدلة إلى درجة لا يتم التعرف عليها كأعراض لمرض كانافان..

متوسط ​​العمر المتوقع للأشخاص الذين يعانون من مرض Canavan غير متجانسة للغاية ، وتختلف بشكل كبير وفقا لوقت ظهور المرض.

عادة ما يعيش الأطفال الذين يعانون من شكل حديثي الولادة أو الرضيع فقط بضع سنوات ، على الرغم من أن البعض يصل إلى سن المراهقة وقلة قليلة حتى سن الرشد. في حين أن أولئك الذين يعانون من شكل الأحداث لديهم متوسط ​​العمر المتوقع الطبيعي.

الأعراض

كما ذكرنا سابقًا ، هناك نوعان مختلفان تمامًا من مرض كانافان: بداية حديثي الولادة أو الطفولة وبدء الطفولة المتوسطة أو المراهقة.

بداية حديثي الولادة أو الرضع

تعتبر أعراض مرض كانافان في بداية حديثي الولادة أو الرضيع خطيرة للغاية ، ولا يتم ملاحظتها عادة حتى عمر 3-50 شهرًا وتتضمن رأبًا كليًا وفقدان التحكم الحركي في الرأس والعجز في النمو. يصبح العجز في النمو أكثر وضوحا مع نمو الطفل.

الأعراض الأكثر حدة هي تلك المتعلقة بمشاكل الحركة ، لأن الأطفال غير قادرين على الجلوس أو الوقوف دون دعم أو المشي أو التحدث. عندما يكبر نقص التوتر في الدم يمكن أن يؤدي إلى التشنج.

حتى لو كانت لديهم كل هذه المشاكل الحركية ، فيمكنهم تعلم التفاعل اجتماعيًا ، الابتسامة ، الإشارة إلى الأشياء ...

يعاني بعض الأطفال أيضًا من ضمور العصب البصري ، الذي يسبب مشاكل بصرية ، على الرغم من أنه لا يزال بإمكانهم التعرف على الأشياء بصريًا.

عندما تنمو الأعراض ، فإنها تزداد سوءًا وتتسبب في اضطرابات النوم ، والنوبات ومشاكل التغذية. يصبح الطفل معتمدًا تمامًا ويحتاج إلى مساعدة لأداء أي مهمة.

العمر المتوقع لهؤلاء الأطفال قصير للغاية ، ويموت معظمهم في غضون سنوات قليلة ، على الرغم من أن البعض منهم يعيشون حتى سن المراهقة أو البلوغ..

متوسط ​​الطفولة أو المراهقة

مرض كانافان في بداية الطفولة الوسطى أو المراهقة هو أكثر اعتدالا من سابقه. تشمل الأعراض بعض الصعوبات في النمو اللفظي والحركي.

على الرغم من أنها عادة ما تكون خفيفة إلى درجة عدم التعرف عليها كأعراض لمرض كانافان ، إلا أن هذا المرض يتم تشخيصه عادة بعد إجراء تحليل للبول ، لأن أحد العلامات هو التركيز العالي لحمض الأسبارتيك N- الأسيتيل (NAA). ، في اختصارها باللغة الإنجليزية) في البول.

الأسباب

يحدث هذا المرض بسبب طفرة في جين يسمى ASPA. هذا الجين هو التحكم في إنزيم الأسبارتوكسيليز ، وهو المسؤول عن تحطيم جزيئات NAA.

يؤدي طفرة جينة ASPA إلى تقليل الأسبارتوكسيليز من فعاليته ، لذلك لن يتحلل بما يكفي من جزيئات NAA وسيكون هناك تركيز عالٍ لهذه المادة. كلما حدثت هذه الطفرة في أسرع وقت ممكن ، كلما كانت آثارها أسوأ.

على الرغم من أن عمل جزيئات NAA غير مفهومة جيدًا ، يبدو أنها متورطة في نقل جزيئات الماء من خلال الخلايا العصبية ، ويمنع فائض هذه المادة من تكوين المايلين الجديد ويدمر الموجود. هذا يؤدي إلى أن الروابط بين الخلايا العصبية لا تعمل بشكل صحيح والدماغ غير قادر على التطور بشكل طبيعي.

بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يرث هذا المرض بطريقة جسمية متنحية. لذلك ، إذا كان كل عضو من الزوجين حاملة للمتغير الممرض من جين ASPA وقررا إنجاب طفل ، فمن المرجح أن:

• يعرض الطفل المرض في 25٪ من الحالات.
• الطفل هو الناقل في 50 ٪ من الحالات ، ولكن ليس لديه مشاكل.
• الابن ليس حتى الناقل بنسبة 25 ٪.

من المهم للغاية أن يكون لدى الأفراد المنتمين إلى السكان المعرضين للخطر ، وفي هذه الحالة ذرية اليهود الأشكناز ، تحليل جيني للتحقق مما إذا كانوا حاملين لجين ASPA قبل إنجاب طفل.

علاج

يعتمد العلاج على شكل المرض والأعراض التي يعرضها كل فرد.

علاج لمرض كانافان الوليدي أو الطفلي

لا يوجد علاج حاليًا لمرض Canavan ، لذلك تركز العلاجات المتاحة على تحسين نوعية حياة المريض من خلال تقديم الدعم والتغذية والترطيب ومنع الالتهابات ومعالجتها.

يوصى بأن يتلقى الأطفال علاجًا طبيعيًا لتحسين وضعهم ومهاراتهم الحركية ، لتجنب وعلاج الانقباضات ومشاكل العضلات ، مثل قرحة الاستلقاء. يمكنهم أيضًا المشاركة في البرامج العلاجية والتعليمية لتحسين مهارات التواصل لديهم.

يشمل العلاج بالأدوية الأدوية المضادة للصرع (AED) إذا كان الطفل يعاني من النوبات ، الأسيتازولاميد (الاسم التجاري Diamox)^®) لتقليل الضغط داخل الجمجمة وحقن توكسين البوتولينوم (البوتوكس)^®) لعلاج التشنج إذا كان موجودا.

من الضروري المتابعة كل 6 أشهر للتحقق من حالة الطفل وكيفية تطوره.

علاج مرض كانافان في مرحلة الطفولة الوسطى أو المراهقة

يعاني الأشخاص الذين يعانون من هذا النوع من المرض من أعراض أكثر اعتدالًا ، لذلك عادة ما يحتاجون فقط إلى علاجات لتحسين لغتهم أو برامجهم التعليمية الخاصة. لا يحتاجون إلى أي دواء.

يوصى بالمراقبة السنوية لحالة الطفل.

علاجات علاجية جديدة

يجري حاليا دراسة فعالية العلاجات الأخرى في كل من البشر والنماذج الحيوانية.

دراسات مع البشر

- ناقلات غير الفيروسية

يتم التحقيق في فعالية عملية زرع وراثي في ​​أدمغة الأطفال المصابين بمرض كانافان ، باستخدام ناقل غير فيروسي.

أظهرت النتائج الأولى أن هذا النوع من عمليات الزرع يتحمله الأطفال بشكل جيد ويسبب بعض التغييرات الكيميائية الحيوية والإشعاعية والتمثيل الغذائي ، ولكن ليس من المفيد علاج المرض ، بحيث لا تزال الاختبارات جارية (Leone et al 2000 ، Janson et al. حتى عام 2002).

- ناقلات VAAV2

ماكفي وآخرون. (2006) تجري دراسة يتم فيها زرع جين ASPA الصحي في عدة أماكن من جسم الأطفال ، باستخدام AAV2 كناقل. في أحد الاختبارات التي شارك فيها 10 أطفال متطوعين. في 3 منهم عملت عملية زرع الأعضاء وتحييد الأجسام المضادة ، ولكن لم يتحسن أي من الأطفال.

- سترات الليثيوم

سترات الليثيوم يمكن أن تقلل من مستوى تركيز NAA في الدماغ ، لذلك Assadi et al. (2010) قرر إجراء تجربة قاموا فيها بإعطاء سترات الليثيوم لستة أشخاص يعانون من مرض كانافان لمدة 60 يومًا.

وقد وجد أن مستويات تركيز NAA في العقد القاعدية وفي المادة البيضاء في الفص الجبهي ، على الرغم من عدم وجود تحسينات سريرية.

- الجلسرين ثلاثي الأسيتات

يؤدي عدم وجود إنزيمات الأسبارتوكسيليز إلى انخفاض مستويات الأسيتات في المخ ، لذلك قرر ماهافاراو وفريقه (2009) إعطاء ثلاثي الأسيتات الجلسرين لمرضى اثنين من مرض كانافال لرفع مستويات أسيتاتهم ومعرفة ما إذا كان ذلك يزيد أيضا مستويات الأسبارتوكسيليز.

كان المريض جيد التحمل من قبل المرضى ، على الرغم من عدم وجود تحسينات سريرية. وهم يقومون حاليا بإجراء اختبارات عن طريق إعطاء كمية أكبر من ثلاثي الأسيتات الجلسرين.

دراسات مع الحيوانات

إحدى الطرق لإنشاء نماذج حيوانية تمثل مرضًا هي إنشاء حيوانات ضربة قاضية. هذه الحيوانات ، وعادة ما تكون الفئران ، يتم تعديلها وراثيا لإزالة أو تغيير الجين الذي تغير في المرض. في هذه الحالة يكون الجين المعدل هو جين ASPA.

تعمل النماذج الحيوانية على فهم المرض بشكل أفضل ودراسة ارتباطه البيولوجي والتحقق من فعالية العلاجات الجديدة.

ماتالون وآخرون. (2003) تستخدم الفئران ضربة قاضية للتحقق من فعالية العلاج الجيني مع AAV2 باعتباره ناقل. وجدوا أن هناك تحسينات في أغشية المايلين ، ولكن فقط في بعض الأجزاء ، وليس في الدماغ كله.

قام فريق Surendran بالتعاون مع Genzyme Corporation (2004) باختبار علاج زرع الخلايا الجذعية. وجدوا أن قلة oligodendrocytes قد تم إنتاجها ، ولكن ليس بما يكفي لاستعادة جميع الأغماد المايلينية.

قام فريق آخر بتجربة علاج يتكون من استبدال إنزيمات الأسبارتوكايكلاسا التي لم تنجح بشكل جيد مع إنزيمات جديدة تم حقنها في صفاق الفئران ضربة قاضية.

أظهرت النتائج قصيرة المدى أن الإنزيمات تمكنت من اجتياز حاجز الدم في الدماغ (الوصول إلى هدفها) وتمكنت من تقليل مستويات NAA في الدماغ بشكل كبير. على الرغم من أن هذه النتائج واعدة ، إلا أنه من الضروري إجراء دراسة طولية للتحقق من الآثار طويلة الأجل (Zano et al. ، 2011).

التشخيص

العلامات الأولى التي تحذر الأطباء من أن شيئًا ما ليس صحيحًا هي فيزيائيون ، وخاصة نقص التوتر العضلي الجزئي.

عادة ، إذا لوحظت هذه العلامات ، عادةً ما يتم إجراء دراسة تصوير الأعصاب للطفل للتحقق مما إذا كان يظهر علامات على حثل المادة البيضاء ، مثل انخفاض كثافة المادة البيضاء. من الجدير بالذكر أن هذا الاختبار هو أقل فعالية في الأطفال الذين يعانون من مرض Canavan بداية في مرحلة الطفولة المتوسطة أو المراهقة.

بمجرد أن يثبت أن الطفل يعاني من حثل الكريات البيضاء ، يتم إجراء المزيد من الاختبارات المحددة لاستبعاد الأمراض الأخرى ، وتشمل هذه:

• تحقق مستويات NAA مع:
  • تحليل البول.
  • تحليل السائل الأمنيوسي (إذا لم يولد الطفل بعد).
• تحقق من نشاط إنزيمات الأسبارتوكلاسي من خلال:
  • ثقافات خلايا الجلد للتحقق من مستويات الخلايا الليفية (على الرغم من أن هذا الاختبار غير موثوق).
  • مستويات هذا الانزيم في خلايا الدم البيضاء والصفائح الدموية.
  • خلايا السلى (خلية الجنين) إذا لم يولد الطفل بعد.

تتمثل الخطوة الأخيرة لتأكيد المرض في إجراء دراسة وراثية بالطريقة التالية:

1. يتم التحقق من وجود بعض المتغيرات المسببة للأمراض في جين ASPA (أشهرها هي p.Glu285Ala و p.Tyr231Ter و p.Ala305Glu).
2. في حالة وجود واحد فقط من هذه المتغيرات أو عدم وجود أي منها ، يتم إجراء تحليل تسلسل.
3. إذا تم العثور على متغير واحد فقط أو لا شيء في تحليل التسلسل ، يتم تنفيذ تحليل الازدواج والحذف.

مراجع

1. Assadi M، Janson C، Wang DJ، Goldfarb O، Suri N، Bilaniuk L، Leone P. Lithium citrate يقلل من الإفراط في داخل المخ N-acetyl aspartate in Canavan disease. Eur J Paediatr Neurol. 2010 ؛ 14: 354-9.
2. Janson C، McPhee S، Bilaniuk L، Haselgrove J، Testaiuti M، Freese A، Wang DJ، Shera D، Hurh P، Rupin J، Saslow E، Goldfarb O، Goldberg M، Larijani G، Sharrar W، Liouterman L، Camp A ، Kolodny E ، Samulski J ، Leone P.
3. Leone، P.، Janson، C.، Bilaniuk، L.، Wang، Z.، Sorgi، F.، Huang، L.، ... McPhee SW، M.E (2000). نقل جينات الأسبارتوكسيليز إلى الجهاز العصبي المركزي للثدييات مع آثار علاجية لمرض كانافان. آن نيورول ، 48 سنة, 27-38.
4. Madhavarao CN، Arun P، Anikster Y، Mog SR، Staretz-Chacham O، Moffett JR، Grunberg NE، Gahl WA، Namboodiri AM. جليسريل ثلاثي الأسيتات لمرض كانافان: تجربة جرعة منخفضة عند الرضع وتقييم جرعة أعلى للسمية في نموذج الفئران الهزة. J وراثة Metab ديس. 2009 ؛ 32: 640-50.
5. Matalon R، Surendran S، Rady PL، Quast MJ، Campbell GA، Matalon KM، Tyring SK، We J، Peden CS، Ezell EL، Muzyczka N، Mandel RJ. نقل جينات الأسبارتوسيلاز المصاحبة للفيروسات المرتبطة بالعدوى إلى دماغ الفأر المغلوب لمرض الكانافان. مول ثير. 2003 ؛ 7: 580-7.
6. Matalon، R.، & Michals-Matalon، K. (2011). مرض كانافان. في R. Pagon ، M. Adam ، و H. Ardinger, GeneReviews (صفحة الإنترنت). سياتل: جامعة واشنطن.
7. McPhee SW، Janson CG، Li C، Samulski RJ، Camp AS، Francis J، Shera D، Lioutermann L، Feely M، Freese A، Leone P. Immune response response to AAV in a phase in study I study for Canavan disease. J Gene Med. 2006 ؛ 8: 577-88.
8. المعهد الوطني للصحة ، المعاهد الوطنية للصحة. (21 يونيو 2016). مرض كانافان. تم الاسترجاع من مرجع علم الوراثة.
9. Surendran S، Shihabuddin LS، Clarke J، Taksir TV، Stewart GR، Parsons G، Yang W، Tyring SK، Michals-Matalon K، Matalon R. Mouse الخلايا العصبية السلفية العصبية تتمايز إلى خلايا oligodendrocytes في دماغ نموذج الفأر خروج المغلوب من مرض Canavan . Brain Res Dev Brain Res. 2004؛ 153: 19-27.
10. Zano S، Malik R، Szucs S، Matalon R، Viola RE. تعديل الأسبارتوسيليز للاستخدام المحتمل في العلاج البديل بالإنزيم لعلاج مرض كانافان. مول جينيت ميتاب. 2011 ؛ 102: 176-80.